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碳碳键【C(sp3)–C(sp3)】是有机分子三维结构的核心化学键，其断裂重组反应可以实现分子结构的快速改造与重构，可为药物分子合成提供新颖、高效的合成方法。然而，碳碳单键的高键能、弱极化等特性，使得这类转化反应颇具挑战性。特别是，基于碳碳键的可逆断裂与重构碳中心实现手性富集这一课题，至今尚未得到有效解决。近日，中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室左智伟课题组，利用配体金属电荷转移催化（LMCT catalysis）策略，首次实现了非张力碳碳键断裂-立体重组，为仲醇和叔醇的不对称合成提出了新范式。该催化体系建立了手性放大和手性富集的新过程，突破了去消旋化反应不能应用于连续手性和季碳手性的局限，通过系统性机理研究，进一步揭示了去消旋化反应中催化剂手性放大的倍增效应和立体选择性乘积公式（er=kRk-S/kSk-R）。10月26日，相关研究成果以Multiplicative enhancement of stereoenrichment by a single catalyst for deracemization of alcohols为题，在线发表在《科学》（Science，DOI：10.1126/science.adj0040）上。
左智伟课题组致力于惰性键选择性转化研究，结合金属有机和光化学，提出并发展了LMCT催化和自由基介导惰性键均裂的协同策略；针对碳碳键断裂转化一般需要依赖张力释放或导向辅助活化等挑战，建立了LMCT催化烷氧自由基介导的非张力碳碳键断裂转化新体系；利用碳碳键作为非传统官能团实现了一系列转化反应。碳碳键断裂之后如果能够再次形成，融合LMCT 催化和不对称催化模式，实现碳碳键断裂-立体重组的新过程，便可直接将消旋体转化为光学活性产品，为去消旋化提供新途径。相比于立体选择性p键光敏异构化和立体选择性碳氢键可逆形成为代表的策略，这一途径能够利用碳碳键的结构性优势，实现连续手性中心和季碳手性中心的去消旋化。
手性醇是药物分子的重要合成砌块。虽然已有较多优异的不对称催化合成反应被报道，但含多个手性中心的醇类化合物仍是颇具挑战性的合成目标。考虑到消旋体可以用经典的加成反应快速合成，实现醇的去消旋化便可为这一难题提供有效的解决思路。以2-苯基环戊醇为例，该分子存在两个连续手性中心，有4个可能的立体异构体，LMCT催化去消旋化反应可以将消旋体混合物高选择性的转化为其中一个异构体（1S，2R）（图2）。在LED灯照射下, 反应仅需使用手性磷酸和钛催化剂就可以获得优异的立体选择性，不需要外加任何当量氧化还原试剂。
如图3所示，这种基于Ti-LMCT的光催化去消旋化策略，适用于一系列具有连续手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin、哌立度酯和贝尼地平等药物中的基本结构单元手性3-羟基哌啶可以通过去消旋化实现手性富集。该去消旋化反应对于全取代季碳手性中心的叔醇底物同样适用，a-位被不同电性芳环或烷基取代的3-羟基哌啶叔醇可以实现三级碳手性中心的构建。即使是高张力的环丁醇类化合物仍可较好地兼容。此外，七元环的仲醇和叔醇也可适用于去消旋化反应。
进一步的研究发现，此反应对于链状醇同样适用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配体合成的重要砌块，而传统方法路线长且难以实现高的立体选择性。当以手性双恶唑啉L8作为配体时，Ti-LMCT催化体系以优异的收率和立体选择性实现了氨基醇的消旋化，为这一类重要的手性配体砌块提供了实用的合成方法。
为了探究反应可能的机理，该研究通过氘代实验排除了HAT